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缺血性脑卒中血管新生的治疗前景

脑卒中已是严重威胁人类生命健康的主要疾病之一。占我国人口死亡原因的第二位,仅次于癌症,也是首要致残原因。治疗脑卒中的基本原则又在于梗死后的侧支通路再建,而侧支的再建主要取决于血管的新生,随着对生理及病理性血管生成微观机制的探索,以及多种具有促血管生成活性因子的纯化、鉴定,人们开始尝试模拟机体在缺血时的代偿机制,利用各种血管生成因子促进缺血组织血运的重建。治疗性血管新生是如今又一热门话题。本文就脑卒中后血管新生的治疗前景做一综述。

1 缺血性损伤后血管新生概念的起源

1971年Fcokman首次提出血管生成的概念后,人们将血管新生引入缺血性脑血管疾病,直到有人发现卒中后脑组织血管密度增高程度与卒中病人的预后有关,许多学者才开始大量研究卒中后脑血管的新生。

2 脑缺血后血管新生的证据

Marris等[1]应用PEKAM-1和Ki-67两种抗体作为内皮血管增生的标志物,对大脑中动脉缺血(Middle cerebral artery occlusion MCAO)大鼠模型进行研究观察发现,血管栓塞后24小时内皮细胞开始增加,48~72小时开始大量增殖,它们主要分布在梗死区周围由半暗带向梗死区延伸,与此同时在软脑膜也发现内皮细胞增殖。形态学显示,梗死后1~2天该侧微血管开始变长,第7天到达高峰,与对侧比较差异显著,至第14天梗死侧微血管片段的长度与直径虽然不及对侧,但数量明显增多。Frontczuk-Baniewicz等[2]观察了光化学诱导皮质缺血后神经垂体内血管发生的形态特征,发现内皮和细胞外基质在内皮细胞同亲代血管分离期间发生变化,内皮细胞在细胞外基质内移行,新生血管腔与亲代相通。

3 脑缺血后血管新生的过程与调节

目前认为脑缺血后血管新生多为芽生方式,其过程大致可分为4个阶段:①血管生成的启动阶段,主要以血管通透性增加为特点,由血管内皮生长因子所介导;②进展阶段,产生蛋白水解酶并降解细胞外基膜,形成结节状或椎体状血管芽,这一阶段主要依靠基质金属蛋白酶系及少数几种血管因子的作用;③新血管形成阶段,单个血管芽生长变长形成血管环或网,此时多种促血管因子参与其中;④血管塑形和成熟阶段,新生血管修整部分血管的退化使血管塑性完成,另外血管平滑肌细胞和血管周围细胞迁移包绕血管并促使细胞外基质沉积,此阶段血管生成素发挥作用。

缺血性脑卒中后血管生成受到促血管因素和抑制血管因素的严格调控,如血管内皮生长因子(VEGF),血管生成素(Ang)等可刺激血管生成,而大脑特异性血管生成抑制因子(BAI-2)可抑制血管生成。

3.1 血管内皮生长因子

血管内皮生长因子及其受体系统(VEGF/VEGFR)在缺血性卒中后血管生成过程中起重要的调控作用。VEGF是内皮细胞特异的丝裂原,能诱导内皮细胞增殖,在体内、体外试验中调节血管生成。VEGF及其受体在卒中后的表达与脑缺血后所导致的低氧状态有关。脑缺血早期梗死中心和半暗带的巨噬细胞是分泌VEGF的主要细胞。梗死后2~3天,神经元开始分泌VEGF。梗死后5~7天VEGF的主要来源于胶质细胞,与梗死后胶质细胞反应性增生的高峰时间一致。VEGFR的表达,细胞分泌VEGF和内皮细胞增殖三者在时间和部位上一致,故脑梗死后VEGFR可能通过VEGFR产生细胞功能。其中血管内皮细胞生长因子受体-2/激酶插入受体(VEGFR-2/KDR)与VEGF结合后引起内皮细胞增殖, 人血管内皮细胞生长因子受体1(VEGFR-1/Flt1)发挥引诱作用。

3.2 血管生成素

血管生成素及受体(Ang/Tie)系统是另一类参与血管生成的生长因子/生长因子受体系统。Ang家族包括4种血管生成因子:血管生成因子1(Ang-1)、血管生成因子2(Ang-2)、血管生成因子3(Ang-3)、血管生成因子4(Ang-4),它们均属于酪氨酸激酶受体Tie2(tyrosine kinase with immunoglobin and epidermal growth factor homology domain 2,Tie2)。Ang-1和受体(Tie)在血管生成过程后期对新生血管系统的塑形、成熟和毛细血管的稳定中起重要作用。Ang-2是Ang-1/Tie-2的拮抗剂。Ang-2抑制Ang-1的信息传递、破坏毛细血管的稳定性;但是Ang-2与VEGF协同作用于血管生成。Ang-2与VEGFR协同作用使活化的内皮细胞易于迁移、增殖形成新的毛细血管。

3.3 抑制因素对血管生成的作用

大脑特异性血管生成抑制因子(BAI-2)与成熟大脑的血管生成减少有关,脑卒中后与VEGF协同参与调节血管生成。研究证明,缺血后灌注30天时的新生血管渗透性较高,有蛋白类物质和巨噬细胞外渗,后期微血管数量减少、退化,同时血管通透性降低。这可能与此时VEGF水平下降有关,因既往研究发现VEGF拮抗剂可缩小梗死面积至少部分是因为能降低血管通透性、减轻脑水肿。其他抑制血管生成的因素在缺血性脑卒中后血管生成的作用需要进一步研究。

总之,脑梗死后血管生成是由VEGF、Ang、BAI等多种促进和抑制血管生成的物质调控的复杂过程。在参与血管生成过程中,这些物质之间也存在复杂的相互作用。参与梗死后血管新生的因子大多来源于共同的细胞即巨噬细胞,而巨噬细胞又在脑梗死后炎症过程中起重要作用。

3.4 血管发生的机制与调控

血管发生即中胚层来源的血管内皮祖细胞(EPC)分化成为内皮细胞,这些细胞顺序排列相互粘附连接而形成新血管。这一现象最初可以在胚胎期血管形成中观察到,现认为其在缺血性脑血管病恢复过程中也存在。在新生儿脐带血、成人外周血及骨髓中存在着EPC,且脐血和外周血的EPC均来源于骨髓。它与成熟内皮细胞相比具有迟发性增殖潜能。在动物移植模型中移植的成熟内皮细胞不能整合到血管发生部位,而EPC经移植后可参与血管新生。缺血和细胞因子可促使EPC进入血液循环增殖后分化。

3.5 动脉形成的过程及调控

与血管生成不同,动脉形成的启动并不依赖于缺血缺氧诱导。动脉阻塞后,连接其两端的侧支小动脉内的压力阶差发生变化,致使小动脉壁受到的血流切力增大。血管内皮细胞对此变化非常敏感,切力增大可使其活化,继而上调表达血管粘附因子,并释放单核细胞趋化因子等细胞因子。趋化血液循环中的单核细胞粘附、结合、浸润至血管壁组织,转变为巨噬细胞后者释放生长因子、基质金属蛋白酶系,单核细胞趋化因子等多种活化物质,可使血管内皮细胞及平滑肌细胞发生分裂、增殖、迁移,并使细胞基质溶解,从而使小动脉重塑为较大的供血型侧支动脉。

脑缺血后侧支循环储备力量被启动,为减少缺血损伤提供了良好的结构基础。但是机体的这种反应并不足以改善缺血后的神经功能康复,加之脑梗死患者多为老年人,这种自我修复的能力大打折扣。因此应运而生了治疗性血管新生,可增强内源性抗缺血能力,促进神经功能的康复。

4 血管生成治疗卒中的前景

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